这是晒伤的季节。我们中的许多人都经历过在阳光下不受保护的时间所带来的疼痛和脱皮，但我们可能没有关注这个过程中一个显着而重要的部分：当受损组织被新组织取代时，皮肤的再生。

即使没有晒伤，皮肤的外层，也就是表皮，在我们的一生中会不断地翻转以替换死亡或受损的细胞。该表皮层为人体提供了必不可少的屏障，可减少水分流失并抵御环境威胁。科学家们正在努力确定控制皮肤表皮再生的分子机制，但仍知之甚少。

现在，西北大学的一个研究小组已经通过一种名为 CDK9 的蛋白质确定了一种分子开关，它在皮肤干细胞分化过程中起着早期和关键的作用。这个开关在干细胞中是“关闭的”。当开关打开时，一组特定的基因立即被激活，触发下游基因调节剂，使皮肤细胞逐渐获得屏障功能。除了对皮肤再生的基本理解之外，这些发现还有助于提高对癌症和伤口愈合的理解。

“皮肤干细胞需要不断做出决定，要么复制更多的自身——这一过程被称为自我更新——要么将它们的命运转向分化。这两个决定之间的微妙平衡对于维持皮肤的完整性及其屏障功能至关重要，” 监督该研究的西北大学干细胞生物学家鲍晓敏说。“我们发现了与干细胞内选定基因组区域结合的开关，准备触发细胞命运开关，启动干细胞向分化运动。”

鲍是 温伯格文理学院分子生物科学助理教授和西北大学范伯格医学院 皮肤病学助理教授 。她的实验室研究皮肤干细胞分化过程的基础生物学。

该 研究最近发表 在《自然通讯》杂志上。

发现交换机

皮肤表皮的完整性依赖于皮肤干细胞亚群不断自我更新或分化，以补偿日常磨损。分化过程涉及 6,000 多个基因的显着变化，在激活屏障功能基因的同时停止干细胞增殖。

Bao 和她的团队将基因组学、遗传学和药理抑制与人类皮肤模型相结合，发现 CDK9 蛋白的激酶活性开关在决定细胞启动分化和逐渐获得组织屏障功能的过程中起着关键作用。激酶活性在干细胞状态下关闭，由激酶直接控制的快速反应基因被抑制。当激酶活性开启时，快速反应基因被激活，随后诱导下游效应子，一组可进一步驱动屏障功能基因表达的转录因子。

CDK9(细胞周期蛋白依赖性激酶 9)在“转录”步骤(将特定 DNA 区域复制到 RNA 的过程)中调节基因表达中发挥着至关重要的作用，然后 RNA 可以作为合成新蛋白质的模板。在干细胞状态下，CDK9 与 DNA 上的蛋白 AFF1 和 HEXIM1 结合时保持在“关闭”状态，等待特定的细胞信号，例如蛋白激酶 C 信号的激活。研究人员发现，一旦信号被激活，就足以将 CDK9 从不活跃状态切换到活跃状态，从而允许从直接与 CDK9 结合的基因组区域快速合成 RNA。

开关很快。“所有成分都准备好在干细胞深处发挥作用，”鲍说。当干细胞接收到特定的外部信号时，细胞核内的反应非常快，激活的CDK9迅速导致ATF3等快速反应基因在短短一小时内表达出来。ATF3 的表达有效地诱导了几种下游转录因子，从而将细胞命运重新连接到分化。这种基因激活的快速转换也是建立在 RNA 合成机器与 CDK9 一起在信号被激活之前预先招募到快速反应基因的基础上的。

“我们正在探索未知，”鲍说。“干细胞调控是维持人体组织完整性的基础。我们发现了启动皮肤干细胞向分化的命运转变的关键机制，这是一个完整的再生过程。更多地了解基本的分子机制有助于理解许多不同的人类疾病。”

鲍也是 西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心的成员。

国立卫生研究院(奖励 R00AR065480 和 R01AR075015)、癌症协会(研究学者资助 RSG-21-018-01-DDC)和塞尔领导基金等支持了这项研究。作者要感谢 Ali Shilatifard 的小组慷慨分享试剂，尤其是 能够表征快速分化起始过程的药理抑制剂。Feinberg的 皮肤生物学和疾病资源中心 (SBDRC) 和 NUseq Core也支持该项目。

论文的标题是“与 AFF1 和 HEXIM1 相关的 CDK9 活性开关控制表皮祖细胞的分化起始”。鲍是通讯作者。IBiS 博士Sarah M. Lloyd Bao实验室的学生和西北TGS总统奖学金的获得者，是该论文的第一作者。