Scripps Research的科学家已经全面绘制了细胞内一类关键蛋白质如何调节来自细胞表面受体的信号的图谱。这项研究揭示了，除其他外，人们通常在这些蛋白质中具有变异体，当刺激相同的细胞受体时，它们会导致细胞产生不同的反应-提供了一个合理的解释，说明人们对相同药物的反应为何会大相径庭。

这项发现于10月1日在《细胞》杂志上发表，为更好地了解这些蛋白质(称为RGS蛋白质)在健康和疾病中扮演的复杂角色奠定了基础。反过来，这可能会导致针对一系列疾病的新治疗方法。

在修复问题之前，您需要了解它们是如何被破坏的以及它们如何正常工作，在这项研究中，这基本上就是我们对这些重要调节蛋白所做的。”

Kirill Martemyanov博士，Scripps Research佛罗里达校区研究高级作者，教授和神经科学系系主任

细胞受体复位按钮

大约25年前发现的RGS蛋白为称为G蛋白偶联受体的大量细胞受体提供了必不可少的“制动”功能。众所周知，GPCR控制着整个人体细胞上数百种重要功能，并涉及多种疾病，从心脏问题到视力障碍和情绪障碍。因此，GPCR构成了最大的单一药物靶标类别-超过FDA批准的药物的三分之一以上通过与GPCR结合并改变其活性来治疗疾病。

当GPCR被激素或神经递质激活时，它们会通过称为G蛋白的信号携带蛋白在宿主细胞内启动信号级联反应。RGS(G蛋白信号调节剂)蛋白通过使G蛋白失活，从而关闭该信号级联来起作用。这种关闭机制将G蛋白信号传导限制在一个短暂的时间范围内，并允许细胞重置并接受新的传入信号。没有它，GPCR引发的信号会不适当地停留，功能性信号转为功能异常。

Martemyanov说：“我在职业生涯早期研究的一种情况涉及视网膜光检测细胞中RGS调控的丧失。” “患有这种情况的患者即使进入黑暗的房间也无法停止感知光线，并且由于缺乏正常的视觉刷新率，因此无法很好地跟踪运动的物体。很容易想象这会造成多大的破坏。如果您的心脏或大脑中的RGS调节性丧失类似，而定时则非常重要。”

研究人员已经分别评估了一些RGS蛋白，但是在这项新研究中，Martemyanov及其同事辛苦地研究了人类细胞中所有20种RGS蛋白，研究了每种蛋白如何选择性地识别和调节其G蛋白对应物。通过这样做，研究人员实质上为GPCR信号如何在细胞中路由创建了路线图。

研究的第一作者，Martemyanov实验室的科学家Ikuo Masuho博士说：“对G蛋白亚基的选择性识别实际上是由每个RGS蛋白中的一些元素完成的，这些元素以类似于条形码的模式组织。”

在对超过10万人的基因组进行的分析中，研究人员总体上显示了RGS条码区域的突变和常见变异如何破坏RGS蛋白对G蛋白的识别，甚至导致他们识别错误的G蛋白。研究小组还展示了一个特定的例子，显示了与失眠有关的称为RGS16的RGS蛋白中的突变如何导致其失去对G蛋白的通常识别。

Martemyanov说：“很明显，RGS条码区域的遗传变异有可能破坏正常的GPCR信号传导，引起疾病或产生更多细微的差异或性状。” “例如，它可能有助于解释为什么用相同的靶向GPCR的药物治疗的不同个体的反应常常差异很大。”

Martemyanov和他的团队发现RGS蛋白的条形码区域和它们调控的G蛋白在不断发展。基于对不同物种的分析，他们能够重建不太精制的“祖先” RGS蛋白。从这些发现中，他们能够设计出可调节所需G蛋白集合的“设计” RGS蛋白的原理。

相同的原则可以指导针对RGS蛋白的药物的开发，以产生治疗益处，这是GPCR领域正在进行的重大工作。Martemyanov说，将纠正性的新RGS蛋白放入细胞的治疗方法可能是另一种途径。