《星际争霸2》的剧情主要围绕三个主要种族——人类、星灵和异虫的故事展开。

人类：故事从玛萨拉的乔伊雷酒吧开始，雷诺被邀请来当警长的，他带领着他的反抗力量——雷诺的游骑兵，抗击着独裁者阿克图尔斯蒙斯克领导的泰伦帝国。在《自由之翼》中，雷诺为了拯救已经变成刀锋女皇的心上人凯瑞根，带领自己的游骑兵部队寻找搜集萨尔那加神器，并最终将凯瑞根变回人形（不完全）。在《虫群之心》中，凯瑞根在变回人形态后，在一次任务当中听信了蒙斯克的谎言，以为雷诺被帝国处死了。愤怒之下，她重新成为了刀锋女皇，并且比先前更加强大，最终成功复仇蒙斯克。

星灵：泽拉图探查到古老的造物主萨尔那加留下的预言，得知邪恶造物主埃蒙的阴谋。阿塔尼斯成为星灵的大主教，他打算率领黄金舰队夺回家园艾尔。在《虚空之遗》中，阿塔尼斯成为大主教之后，率领黄金舰队打算夺回艾尔，但却中了埃蒙的诡计。埃蒙利用星灵的精神链接卡拉控制了整个黄金舰队，泽拉图为了救回阿塔尼斯牺牲了自己。

异虫：莎拉·露伊斯·凯瑞甘生于2473年，是一位天生具有强大灵能的泰伦人。凯瑞甘在出生时就具有灵能，这意味着她能利用这种能力进行心灵感应和心灵遥感。她在幼年就接受了泰伦联邦的幽灵特训。凯瑞甘的灵能是泰伦联邦里最强大的，这也正是她被主宰选中的主要原因之一。

这三个种族的故事在《星际争霸2》中交织进行，共同对抗来自虚空中威胁着整个宇宙的远古邪恶力量。