《使命召唤6》的剧情发生在前作《使命召唤4:现代战争》的剧情之后5年，主要讲述了在俄罗斯被极端民主主义分子控制，以及随后国际局势的动荡和冲突。英国空降特勤队、美国中央情报局、美国海豹突击队等部门联合成立了“141特战队”(141 Task Force)，前作的主角“肥皂”则成为141特战队的队长。

游戏开始时，玩家可以控制三个人：约瑟夫·艾伦(Joseph Allen)、詹姆斯·拉米雷斯(James Ramirez)以及一名在空间站里的宇航员。艾伦在阿富汗执行行动时表现优秀，随后被谢佛德将军招募加入了141特战队，并指定为美国中央情报局潜伏在马卡洛夫极端组织的卧底。艾伦参与了对俄罗斯莫斯科扎卡耶夫国际机场的恐怖袭击，但随后身份暴露并在撤退时被马卡洛夫杀死。马卡洛夫利用这次机会将责任推到美国身上，俄罗斯方面在调查后认定这起恐怖袭击与美国有关。随后，俄罗斯利用ACS模组瘫痪了美军卫星网络，并发动对美国的战争。

玩家随后控制拉米雷斯，在华盛顿附近抵抗俄罗斯精锐部队。战斗中，拉米雷斯所在小队遭到伏击后陷入危机。此时，一名在空间站执行任务的宇航员在太空中目睹了一枚原子弹在高空大气层爆炸的情景，随后空间站被原子弹产生的冲击波击毁，宇航员也不幸阵亡。原子弹爆炸后产生的强电磁脉冲(EMP)让美国东部地区所有电子仪器（包括俄军的）全部瘫痪，拉米雷斯所在的部队戏剧性地得救。然而，美国空军误以为华盛顿已经失守，准备对华盛顿发动空袭，拉米雷斯的部队趁俄军载具瘫痪之际重夺美国白宫，发射了信号弹，使美国空军终止了空袭任务。