当癌症在体内出现时，它始于肿瘤细胞，这些肿瘤细胞迅速生长和分裂，并最终扩散。但是，是什么使这些新生的肿瘤细胞能够躲避身体的免疫系统，该系统是为了识别和抵御来自这些缺陷细胞的攻击而建立的呢?这个问题的答案，长期以来一直让科学家们感到困惑，可能是解锁更有效的癌症治疗方法的关键 - 这些疗法可以禁用肿瘤的颠覆性操作并允许免疫系统完成其工作。

现在，由哈佛医学院研究人员领导的一个研究小组已经确定了一种肿瘤细胞可以关闭免疫系统的方法，使肿瘤不受控制地生长。这项研究主要在小鼠身上进行，并于9月29日发表在《科学》杂志上，表明具有特定突变的肿瘤细胞会释放出一种化学物质，一种代谢物，削弱附近的免疫细胞，使它们杀死癌细胞的能力降低。

这些发现揭示了肿瘤如何使免疫系统失活的关键细节，并强调了肿瘤代谢物在此过程中的作用。结果还指出了肿瘤周围区域(肿瘤微环境)在癌症生长中发挥的重要作用。

如果通过进一步的研究来阐明，这些结果最终可以帮助科学家开发更好，更有针对性的治疗方法来治疗由这种机制推动生长的癌症。

T细胞取下。学分： 哈佛医学院

“我们的研究强调了这种癌症中的免疫成分，这种成分以前没有得到充分的了解，”资深作者HMS布拉瓦特尼克研究所细胞生物学教授Marcia Haigis说。“我们现在知道，肿瘤细胞产生的代谢物可以影响附近的免疫细胞，使周围环境对癌症的敌意降低。

助长癌症

在过去的15年里，Haigis实验室一直在研究助长癌症的机制，包括帮助癌细胞存活和生长的肿瘤代谢物。这项研究将Haigis及其同事引向免疫系统，该系统通过将免疫细胞调度到肿瘤微环境中以杀死肿瘤细胞来抑制肿瘤生长。但是肿瘤和免疫细胞究竟是如何相互作用的呢?为什么某些肿瘤在免疫攻击中幸存下来，而其他肿瘤则没有?

“我们对了解代谢物如何介导肿瘤细胞和免疫细胞之间的串扰非常感兴趣，”Haigis说。

科学家们决定将他们的工作重点放在具有称为异柠檬酸脱氢酶或IDH的基因突变的肿瘤上。IDH突变发生在大约3.5%的癌症中，包括神经胶质瘤等实体癌和急性髓系白血病等血癌。事实上，大约80%的低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤具有IDH突变。携带这种突变的肿瘤细胞分泌D-2-羟基戊二酸(D-2HG)，这是一种通常在人体内高水平不被发现的代谢物。

先前的研究表明，D-2HG通过改变肿瘤细胞的遗传途径将它们永久转化为更具侵略性，快速分裂的状态来帮助肿瘤细胞的生长。然而，很少有研究调查D-2HG如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，包括CD8 + T细胞 - 释放称为颗粒酶的蛋白质和其他称为细胞因子的免疫化学物质以杀死癌细胞的免疫细胞。

“我们有一个不完整的图片，因为大部分注意力集中在了解这种代谢物如何直接影响癌细胞上，而它对周围细胞的影响则较少被探索，”Haigis解释说。

在这项新研究中，研究生和第一作者朱莉娅·诺塔兰杰洛(Giulia Notarangelo)在小鼠模型中领导了一系列实验，以阐明D-2HG如何与肿瘤微环境中的CD8 + T细胞相互作用。

首先，研究人员确定CD8 + T细胞在其环境中感知D-2HG并将其吸收。接下来，他们证明，一旦CD8 + T细胞暴露于肿瘤产生的D-2HG浓度，免疫细胞立即减慢其增殖并失去杀死肿瘤细胞的能力。具体而言，D-2HG通过抑制一种称为乳酸脱氢酶的关键代谢酶使T细胞失活，该酶在产生细胞因子和颗粒酶，帮助T细胞增殖和维持T细胞的肿瘤杀伤能力方面发挥作用。当D-2HG被移除时，T细胞恢复了杀死肿瘤细胞的能力，这表明该过程是可逆的。

在另一组实验中，科学家们监测了具有IDH突变的人类神经胶质瘤肿瘤中的D-2HG和CD8 + T细胞。他们发现，D-2HG水平较高的肿瘤区域的T细胞浸润水平较低，而T细胞较多的肿瘤区域的D-2HG水平较低，从而支持小鼠模型的研究结果。

“我们发现，肿瘤分泌的这种代谢物劫持了身体的正常防御机制，并导致其分解，”Haigis说。然而，她强调，“这只是难题的一部分，该领域的主要问题仍然存在。

例如，她希望未来的研究将更深入地研究D-2HG，以确定其他靶点，并探索代谢物如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，包括其他免疫细胞。

“该领域最初专注于这种代谢物的肿瘤细胞功能，我认为现在其他研究的大门已经打开，以研究它如何影响免疫细胞和整个微环境，”Haigis说。她补充说，这样的工作可以扩展到D-2HG之外，以研究肿瘤分泌的其他代谢物如何重塑肿瘤微环境。

Haigis的实验室最近在《细胞代谢》上发表了一篇论文，表明肿瘤细胞产生的乳酸盐同样降低了附近CD8 + T细胞的癌症杀伤能力。

Haigis还有兴趣了解这种D-2HG-T细胞机制在用IDH抑制剂治疗的患者中的重要性 - IDH抑制剂是通过阻断IDH突变来减少D-2HG产生的现有药物来对抗肿瘤生长。

“我们仍然不知道这项研究的治疗意义 - IDH抑制剂是否部分通过增加免疫系统的活性起作用，或者它们只直接作用于癌细胞?”海吉斯问道。

Haigis强调，她的研究重点是揭示肿瘤细胞如何使用代谢物抑制免疫系统的基本生物学。然而，她希望从长远来看，科学家们可能能够利用她的发现以及其他研究来开发利用癌细胞和免疫细胞之间相互作用的疗法。