由浸会大学 (HKBU) 领导的一个研究小组利用选定的适配体确定了骨合成代谢疗法的分子靶点，该适配体可作为硬化蛋白(一种阻止骨骼生长的蛋白质)的抑制剂。这一发现为开发一种有效的下一代治疗骨质疏松症和成骨不全症提供了希望，与市售的抗体药物相比，它没有心血管风险。

研究结果已发表在《自然通讯》和《治疗诊断学》杂志上。新药正处于临床前试验开发阶段，研究团队计划于2024年及内地开展临床试验。

目前的药物会增加心血管风险

骨质疏松症是一种代谢病症，会导致骨密度降低，导致骨骼变弱，变得更脆弱，更容易折断。成骨不全症，也称为脆性骨病，是一种罕见的先天性遗传病，其特征是骨骼极其脆弱。硬化蛋白已被确定为这两种疾病的治疗靶标。

2019年，食品药品监督管理局(FDA)批准使用抗硬化蛋白单克隆抗体治疗绝经后骨质疏松症。研究还表明，硬化蛋白抗体可增强成骨不全症小鼠的骨量和骨强度。

然而，由于硬化蛋白对心血管系统具有保护作用，在临床试验中发现硬化蛋白抗体增加了心脏病发作、中风和心血管死亡的风险。因此，FDA 要求对潜在的心血管风险进行黑框警告。研究团队努力开发替代药物选择。

“loop3”被确定为新的治疗靶点

硬化蛋白通过拮抗 Wnt 信号通路来抑制骨形成。Wnt 信号通路调节负责骨骼组织再生的干细胞。因此，抑制硬化蛋白可促进骨骼生长。

研究团队发现硬化蛋白核心区域的一个loop3结构域可以作为抑制硬化蛋白的分子靶点。通过遗传学研究表明，loop3结构域的缺失可以抑制硬化素对Wnt信号通路的拮抗作用，但不影响硬化素的心血管保护作用。结果表明，loop3 结构域可以作为抑制硬化蛋白的分子靶标，同时保留其心血管保护功能。

然后，研究人员开始筛选可以特异性抑制硬化蛋白 loop3 的适体。适体是单链 DNA 或 RNA 分子，可以选择性地结合分子靶标，例如蛋白质。在与特定蛋白质结合后，适配体可能会抑制蛋白质-蛋白质相互作用，从而产生某些治疗效果。通过组合技术，适体 aptscl56 被选为靶向 loop3 结构的潜在硬化蛋白抑制剂。

适配体被选为有效且安全的硬化蛋白抑制剂

研究小组使用骨质疏松大鼠模型和成骨不全症小鼠模型检查了 aptscl56 的治疗功能。他们发现 aptscl56 能有效促进骨形成。另一方面，aptscl56 的应用在两种模型中都不会增加患主动脉瘤和动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。

适体的医疗用途具有某些优势，例如热稳定性和易于合成。然而，它们易于快速降解和肾滤过。研究团队因此对aptscl56进行改造，产生了一种名为Apc001的半衰期更长的适体。该团队证明，Apc001 可促进骨形成，增加骨量，改善骨微结构完整性，并增强骨质疏松症大鼠和成骨不全症小鼠的骨骼力学性能。

临床试验将于 2024 年开始

“寻找可靠和安全的替代品来克服目前可用药物的局限性对于帮助需要骨合成代谢疗法的患者至关重要。我们正在进行的研究，从确定硬化蛋白抑制的分子靶点到适配体药物发现，为发展提供了希望下一代硬化蛋白抑制剂在不久的将来，”张戈教授说。

“我们寻找骨合成代谢疗法的替代药物是学术界、工业界和政府三方合作的一个很好的例子。研究工作部分是与当地一家生物科技公司合作进行的，并得到创新科技基金的支持。内地一些生物科技公司已就适配体的某些方面进行开发研究，例如毒理学测试。双方的合作将继续产生更多的协同效应和丰硕的成果。”吕爱平教授说。

治疗性适体Apc001 于 2019 年被 FDA 授予孤儿药资格，用于治疗成骨不全症。