阿尔茨海默氏症患者的新成像显示了一种明显的蛋白质如何根据疾病的表型在整个大脑中传播，即疾病是由健忘主导，还是特定大脑区域的萎缩。该研究提供了大量启发性线索，最终可能为新的治疗策略提供信息。

这种蛋白质被称为 tau，蒙特利尔麦吉尔大学的一个大型多学科脑研究团队已经能够通过磁共振成像 (MRI) 追踪这种蛋白质在活体患者中的模式。阿尔茨海默病与 tau 密切相关，tau 可以在大脑中形成无法挽回地损害神经元的缠结。

麦吉尔科学家检测到的模式显然是阿尔茨海默氏症患者所特有的表型。这一惊人的发现为了解这种疾病的分子机制打开了一个有趣的新窗口。虽然阿尔茨海默氏症的许多特征从一个患者到另一个患者都是相同的，但表型是该病症的标志。跟踪 tau 模式是 McGill 科学家的专长，他们发现人脑本身的内在连接性为 tau 在不同疾病变体中的聚集提供了支架。

“尽管阿尔茨海默病的一些症状在患者中是保守的，但存在多种表型，”麦吉尔大学转化神经影像实验室的 Joseph Therriault 博士和 tau 成像研究的主要作者写道。“阿尔茨海默病表型可能是由于[每个患者]的选择性脆弱性差异造成的，”Therriault 认为。

在发表在《科学转化医学》上的这项研究中，Therriault 和他的麦吉尔同事将阿尔茨海默氏症的表型定义为失忆症，指的是记忆力减退;视觉空间，无法处理有关 3D 形状的信息;面向语言的问题，指的是单词使用问题。这将包括难以选择或回忆正确的单词。专家说，语言问题可能会进展，导致患者表达自己的能力受损。阿尔茨海默病中一种特定形式的语言使用问题被称为对数开放变异原发性进行性失语症或 lvPPA。

lvPPA 患者越来越难以思考他们想说的话。随着阿尔茨海默病的进展，这些患者在说出单词时遇到更多困难，最终导致他们说话变慢。

研究中概述的另一类是行为和执行障碍表型。行为问题可以包括任何数量的问题，涵盖范围很广。

国立卫生研究院下属的国家老龄化研究所将常见行为定义为： 更容易感到不安、担心或生气;对曾经享受的活动感到沮丧和不感兴趣;隐瞒事情或认为其他人在隐瞒事情;想象不存在的事物;起搏;离家出走;或表现出不寻常的性行为。

执行障碍表型更多地是指个体丧失多任务、组织和计划能力的综合征。加拿大团队还定义了其他阿尔茨海默氏症表型：患有后皮质萎缩和进行性失语症的人。

微小的 tau 蛋白如何在如此复杂的阿尔茨海默氏症表型中发挥作用是推动麦吉尔多年研究的科学问题。研究人员正在阐明 tau 在人类思维缓慢解体中的作用。

认知未受损的老年大脑的结构连接，以及失忆性阿尔茨海默病中的 tau 变异。图片来源：J. Therriault 等人，科学转化医学(2022)。

Therriault 及其同事使用 MRI 扫描来追踪 tau 在四种类型的阿尔茨海默病患者大脑中的扩散：遗忘(28 名患者);行为/执行障碍(15 名患者);后皮质萎缩(19 名患者)和低开放变异原发性进行性失语(11 名患者)。作为比较，该团队还对 131 名认知正常的年龄匹配的对照组进行了 MRI 扫描。

科学家们将阿尔茨海默病的每种表型与特定的 tau 聚集模式联系起来，并发现 tau“种子”经常出现在充当连接枢纽的大脑区域中。

Tau 实际上是代表微管蛋白相关单元的首字母缩写词。这些蛋白质中有大约六种蛋白质家族，在健康时，它们都具有维持微管稳定性的作用，微管是坚韧的聚合物，形状像管子。微管构成了健康细胞的结构，细胞生物学家称之为细胞骨架。Tau在神经元中含量丰富，大脑的大脑皮层浓度最高。

但 Therriault 及其同事利用 tau(有毒 tau)异常蛋白质的阴暗面，这些蛋白质存在于各种神经炎症性脑疾病中，包括阿尔茨海默氏症、其他形式的痴呆症和帕金森氏症。

“每种阿尔茨海默病表型都与独特的网络特异性 tau 聚集模式相关，其中 tau 聚集集中在大脑网络中心。在所有阿尔茨海默病表型中，区域 tau 负荷可以通过人脑的连接模式来预测，”Therriault添加。“此外，连通性更强的区域显示出相似的纵向 tau 积累率。”

Tau 并不是阿尔茨海默病中唯一的有害蛋白质。许多人都熟悉术语“斑块和缠结”，作为对定义阿尔茨海默病大脑的病理学的描述。斑块是指淀粉样蛋白的胶团;神经原纤维缠结是过度磷酸化的 tau 的聚集体。

尽管关于究竟是淀粉样蛋白斑块还是 tau 蛋白缠结引发阿尔茨海默氏症的激烈争论已经持续了几十年，但两者都没有被宣布为主要嫌疑人。McGill 的研究使平衡倾向于 tau，这是一种具有朊病毒样行为的错误折叠蛋白质。

朊病毒是一种错误折叠的蛋白质，会导致广泛的破坏性哺乳动物脑部疾病。本月早些时候，诺贝尔奖获得者神经学家 Stanley Prusiner 预测，阿尔茨海默病最终将被定义为由朊病毒引发的疾病。Prusiner 是加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所所长兼神经学教授，他在纽约州最大的医疗保健系统 Northwell Health 赞助的第五届年度星座论坛上提出了这一主张。

先前的临床前研究表明，tau 蛋白可以沿着大脑中的突触从一个神经元传播到另一个神经元，类似于朊病毒如何在受感染的哺乳动物的大脑中传播，例如被所谓的疯牛病战胜的牛。

了解 tau 的传播最终可能会为阿尔茨海默病的新治疗方法提供信息。“我们的研究结果对下一代抗 tau 疗法的开发具有重要意义，”Therriault 断言。