想象一下，你可以通过靶向一个微小的基因来治愈癌症。想象一下，同样的基因出现在每一种主要癌症中，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和结肠癌。想象一下，该基因对于健康活动不是必需的，因此您可以攻击它而几乎没有或没有负面副作用。

癌症生物学家 Yibin Kang 花了超过 15 年的时间研究一种鲜为人知但致命的基因，称为 MTDH，或 metadherin，它以两种重要的方式导致癌症——现在他可以通过有针对性的实验在小鼠和人体组织中禁用这些基因几年后可以进行人体试验的治疗方法。他的工作出现在今天出版的 Nature Cancer 杂志的两篇 论文中。

“你找不到比这更好的药物靶点了：MTDH 对大多数主要人类癌症很重要，但对正常细胞并不重要，而且可以在没有明显副作用的情况下消除它，”普林斯顿大学 Warner-Lambert/Parke- 的 Kang 说。戴维斯分子生物学教授，路德维希癌症研究所普林斯顿分部的主要研究员之一。

“在我们今天背靠背发表的两篇论文中，我们确定了一种化合物，表明它对癌症有效，并表明它与化学疗法和免疫疗法相结合时非常非常有效，”康说。“尽管转移性癌症很可怕，但通过弄清楚它们是如何工作的——弄清楚它们对某些关键途径(如 MTDH)的依赖性——我们可以攻击它们并使它们易于接受治疗。”

多年来，康一直专注于转移——癌症在体内从一个地方扩散到另一个地方的能力——因为他知道转移会使癌症致命。根据国家癌症研究所的最新数据，虽然 99% 的乳腺癌患者在确诊后存活了五年，但如果癌症已经转移，只有 29% 的患者可以存活。

“转移性乳腺癌在每年导致超过 40,000 人死亡，患者对标准治疗(如化学疗法、靶向疗法和免疫疗法)反应不佳，”康氏实验室副研究学者、第一位两篇论文的作者。“我们的工作确定了一系列化合物，可以显着提高转移性​​乳腺癌小鼠模型的化疗和免疫治疗反应率。这些化合物具有巨大的治疗潜力。”

路德维希癌症研究所科学主任 Chi Van Dang 说： “康一斌和他的团队找到了解决癌症转移挑战的可能解决方案的关键，癌症转移是癌症导致死亡的主要原因。 ” “他的团队还能够设计出一种类似药物的小分子来中和癌症的这种致命特性。虽然这是在临床前研究中实现的，但我个人希望他们的策略有朝一日会改变癌症患者的生活。”

康也抱有同样的希望。“虽然许多被诊断患有早期乳腺癌的女性通过手术和治疗基本上可以治愈，但对于某些人来说，可能在 5 年、10 年、15 年、20 年后，她们会复发，通常是转移性复发，”康说过。“这是一颗定时炸弹。对于科学家来说，这是一个谜。为什么有两名患者患有相同的早期癌症，但结果却大不相同?”

“我们一直在寻找，直到找到钥匙”

2004 年，也就是康来到普林斯顿大学的同一年，MTDH 首次被确定为与转移性小鼠乳腺肿瘤有关的基因。该基因很少受到关注，直到康的2009 年轰动一时的论文表明，在 30% 至 40% 的乳腺癌患者肿瘤样本中，MTDH 被扩增——这意味着与正常细胞相比，它产生异常高水平的 MTDH 蛋白，并且它驱动转移和这些肿瘤的化学抗性。

这一发现引起了世界各地媒体的关注。

“有很多兴奋，”康回忆道。“‘哇，我们发现了一个与患者预后不良有关的转移基因!接下来是什么?我们可以瞄准它吗?这是个大问题，因为当时没有人知道这个晦涩、鲜为人知的基因是如何工作的。它与任何其他已知的人类蛋白质都没有相似之处。我们不知道它是否对正常生理很重要。”

他的团队的研究仍在继续，他们在 2014 年发表在一系列论文中的下一组突破表明，MTDH对于癌症的蓬勃发展和转移至关重要。没有该基因的冰正常生长，表明它不是正常生活所必需的。至关重要的是，如果这些小鼠确实得了乳腺癌，它们的肿瘤就会明显减少，而且这些肿瘤不会转移。

康的团队很快发现前列腺癌也是如此，然后是肺癌和结直肠癌。其他团队证实了肝癌和许多其他癌症的类似结果。

“所以基本上，在大多数主要的人类癌症中，这个基因对于癌症进展和所有与癌症相关的可怕事情都是必不可少的，但它似乎对正常发育并不重要，”康说。“没有这个基因，老鼠可以正常生长、繁殖和生活，所以我们知道这将是一个很好的药物靶点。”

大约在同一时间，MTDH 的晶体结构显示该蛋白质有两个手指状突起，它们紧贴在另一种蛋白质 SND1 表面的两个口袋中，“就像两个手指伸入保龄球的孔中，” 康说. 他们的实验表明 MTDH 和 SND1 相互依赖的密切程度。

这让研究人员对如何解决他们无法正面禁用的 MTDH 有了一个想法：如果他们能破坏与 SND1 的连接，那将抵消 MTDH 的危险影响。他们仔细研究了小分子筛选中心中的分子，这是一个位于普林斯顿大学化学系的化合物库，直到他们发现一种分子可以填充两个深袋中的一个——那些保龄球洞——从而防止蛋白质互锁.

“我们从晶体结构中知道钥匙孔的形状是什么，所以我们一直在寻找，直到找到钥匙，”康说。

康说这听起来很简单，但找到合适的化合物是非常具有挑战性的，沉说。“筛选花了两年时间没有​​任何进展，直到有一天我们看到我们的高通量筛选分析平台发生了显着的信号转变。在那一刻，我们知道这个化合物确实存在，我们找到了它!”

在确认 MTDH 将是一个很好的目标十多年后，他们终于找到了灵丹妙药。

因为虽然重要的是要证明出生时没有 MTDH 的小鼠对癌症有抵抗力，但这对基因无法改写的患者没有帮助。

“2014 年，我们展示了如果你在出生时敲除一个基因会发生什么，”康说。“这一次，我们表明，在肿瘤已经完全发展成成熟的、威胁生命的癌症之后，我们可以消除这个基因的功能。我们发现，无论您使用我们的化合物从基因上还是药理学上进行，都可以获得相同的结果。”

两种机制，无副作用

Kang 和他的同事们已经证明，MTDH有两个主要机制：它可以帮助肿瘤在它们生长或接受化疗时经常经历的压力中存活下来，另外它可以抑制来自肿瘤侵入器官的警报声。

我们的免疫系统是为防御而不是进攻而设计的：如果它不知道细胞是入侵者或受到攻击，它就无法提供帮助。MTDH-SND1 二人组抑制了向免疫监视系统提供癌细胞危险信号的途径。

“现在，有了这种药物，我们重新激活了警报系统，”康说。随后，该药物使肿瘤更容易受到化学疗法和免疫疗法的影响。“在正常组织中，健康细胞通常不会受到压力或呈现免疫系统可以识别为外来的信号，因此这就是为什么 MTDH 对正常组织不是必需的。从本质上讲，MTDH 是一种典型的‘癌症适应性基因’，恶性细胞独特地需要它来生存和茁壮成长。”

他继续说：“在内部，肿瘤细胞需要 MTDH 才能生存，而在外部，它需要它躲避免疫系统。所以你有一种药物可以禁用癌细胞的这两种重要机制——生存和逃逸。最重要的是，这种药物的毒性很小。当我们在老鼠身上测试它时，根本没有任何副作用。这是世界上最好的：两种攻击肿瘤的机制，对正常组织的副作用很少，最重要的是，这不是针对一种特定类型的癌症，而是针对所有主要类型的癌症。”

与癌症研究人员一起播种世界

康知道，要解决各种形式的癌症，世界需要更多的癌症研究人员。“我工作的另一个非常令人满意的部分是看到这些年轻的研究人员成熟并做出自己的贡献，”康说。“我最近收到一封来自 Dana-Farber 癌症研究所研究员的电子邮件，他说我的课程是他 10 年前在普林斯顿大学第一次介绍癌症生物学，现在他正在成为一名内科科学家。”

除了参加“癌症的分子基础”课程的学生外，康还培养了源源不断的本科生、研究生和博士后研究人员，他们作为他的实验室小组的一部分进行研究。

“我很幸运，因为我有一些最优秀的学生，他们通常作为大一或大二的学生加入实验室，而且他们中的许多人都留下了，”他说。“到他们毕业时，许多人已经成为非常称职的研究人员并发表了论文。一些从医学预科开始的人从纯医学博士转变为医学博士/博士。因为他们非常喜欢这项研究。”

康总是有几个项目在进行，但自 2005 年以来，他至少有一名高级科学家——通常至少一名本科生——从事 MTDH。

“这是我们实验室中持续时间最长的持续发展项目，”他说。“我在 MTDH 上安排的每一位学员都是当时我实验室中最好的学生或博士后。这个项目就是那么具有挑战性。”

康将艰苦的实验室工作与他在大流行期间进行的耐力运动进行了比较。“研究就像一场马拉松：它可能很无聊和孤独，而且你没有啦啦队，除了在比赛期间，”他说。康在 8 月份完成了半程铁人三项，并于上周参加了亚利桑那州的铁人三项赛。

“有决心坚持这样一个项目的学生往往是最好的学生，”他说。“他们还从最艰巨的项目中获得了最好的培训。它得到了回报;几乎每一个参与这个项目的研究生或博士后现在都成为了一名教员，领导着他们自己的研究团队。”

康说，他指的是沉，他对两篇论文都做出了“英雄”贡献。

“敏红于 2012 年作为来自的访问研究生来到我的实验室。他本来应该来半年的，但是他太好了，我让他再呆半年，然后我邀请他回来做博士后。他蓬勃发展。他出生在的一个农村，现在正在底特律的卡马诺斯癌症研究所担任首席研究员和教授。他从一个卑微的职位开始——一个访问学生——最终在实验室里做了最重要的工作。”

康也来自农村，来自沿海渔村。“我花了很长时间才来到普林斯顿，”他说。“我发现移民科学家愿意冒险，愿意冒险走出他们的舒适区。”

他说，这种意愿是他研究之旅的关键。“我们承担的许多项目都令人兴奋但也有风险，并且没有走任何老路。在普林斯顿，我们可以灵活地提出最有创意的想法，然后就去做。”

康既是一个纯粹的科学家，为了热爱而追求知识，又是一个寻求解决一个非常现实问题的应用科学家。他说，这使得找到治疗 MTDH 的方法在多个层面上都令人满意。“这个基因对各种不同的癌症都非常重要，通过突变一个氨基酸，我们消除了它的促肿瘤功能。没有什么比这更纯粹了。这项工作是生物化学和遗传学最美丽的形式。”

康和他的团队正在努力优化该化合物，以实现更高的亲和力和更低的有效药物剂量。“我希望我们能够在两到三年内为人类患者的临床试验做好准备，”他说。“就生物学而言，我认为我们才刚刚开始触及表面。我预见到另一个十年的发现工作，所以，传奇还在继续。”