约翰霍普金斯大学医学院的研究人员改进了一种抗癌药物，以更好地靶向癌细胞并使健康组织免受伤害。科学家们将这种有针对性的方法称为“前药”——一种旨在将其有效载荷释放到身体特定区域而不是其他区域的药物。

约翰霍普金斯大学发现的名为 DRP-104 (sirpiglenastat) 的前药正在进行晚期实体瘤患者的早期临床试验。新发表的小鼠研究表明，增强药物优先消除癌细胞，但不会伤害健康细胞。

实验报告发表在 11 月 16 日的《科学进展》杂志上。

“我们的目标是修改一种旧的抗癌药物，该药物显示出强大的疗效，但毒性太大，尤其是对肠道有毒，无法进行临床开发。为此，我们使用了前药方法。我们方法的独特之处在于我们利用一种新颖的化学设计，用于创建一种前体药物，该前药在癌细胞中同时被生物激活，但在健康组织(如肠道)中被生物灭活。这种有效载荷优先靶向癌细胞现在使这类有效的药物能够安全地重新评估在人类中，”研究作者 Barbara Slusher 博士说，他是约翰霍普金斯大学药物发现项目主任，约翰霍普金斯大学医学院神经学、药理学和分子科学、精神病学、神经科学、医学和肿瘤学教授.

新改良的前药利用了癌细胞的一个共同特性：对一种叫做谷氨酰胺的氨基酸的贪婪胃口，谷氨酰胺是蛋白质、脂质和核苷酸以及能量形成的关键组成部分。快速生长的癌细胞使用大量谷氨酰胺，这种现象称为“谷氨酰胺成瘾”，但其他快速更新的健康细胞，如肠道内壁细胞，也依赖谷氨酰胺。

共同作者、神经学和药理学副教授 Rana Rais 博士说，“DRP-104 是一种名为 DON(6-Diazo-5-Oxo-L-norleucine)的谷氨酰胺模拟药物的肿瘤靶向前药)，它可以抑制癌细胞中多种利用谷氨酰胺的酶。许多早期的 DON 研究表明它对人和小鼠非常有效，但由于它对正常组织，尤其是肠道的毒性，它的发展被停止了。

直到 Slusher、Rais 和团队决定对 DON 进行化学修饰后，才恢复开发这类有前途的药物。

“我们在 DON 中添加了称为前基团的化学基团，使其在体内失去活性，直到它到达肿瘤，在肿瘤中前基团被肿瘤中丰富但肠道中不存在的酶剪掉，”Slusher 说，他是约翰霍普金斯 Kimmel 癌症中心及其 Bloomberg~Kimmel 癌症免疫治疗研究所的成员。“这种特定的前药设计使呕吐毒素靶向其预定目的地(肿瘤)，并且对其他地方的健康细胞影响较小。”