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免疫学家发现与肥胖相关的严重肝病诱因

导读 UT Southwestern 免疫学家发现了一个由肥胖引发的关键致病事件,该事件可引发严重形式的非酒精性脂肪肝和潜在的肝功能衰竭。这一发现发表

UT Southwestern 免疫学家发现了一个由肥胖引发的关键致病事件,该事件可引发严重形式的非酒精性脂肪肝和潜在的肝功能衰竭。这一发现发表在Immunity上,可以为开发治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的疗法铺平道路。

由免疫学助理教授 Zhenyu Zhong 博士和 Shuang Liang 博士领导的团队揭示,持续性肥胖会损害巨噬细胞受体,称为 TREM2,从而使肝脏炎症的关键功能失效查看。然后,这种不平衡会加剧慢性肝脏炎症,从而促进 NASH 的发展。

NASH 是非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的一种侵袭性形式——一系列慢性肝病,最初是良性脂肪肝,但可以发展到更晚期的疾病阶段,包括 NASH、肝硬化甚至肝细胞癌 (HCC),这是主要形式原发性肝癌。导致脂肪肝疾病发展为 NASH 及其他疾病的潜在分子机制一直困扰着研究人员,这为开发有效疗法造成了重大障碍。

弥合这种知识差距,Drs。Zhong 和 Liang 发现,饮食肥胖会上调肝脏浸润巨噬细胞中的 TREM2 表达,这是负责清除脂质损伤肝细胞的关键免疫细胞群。

“巨噬细胞清除这些受损细胞(这一过程也称为胞吐作用)是维持脂肪肝肝脏免疫沉默以预防慢性炎症和 NASH 的关键,”梁博士说。

在检查 NASH 发展过程中的 TREM2 表达时,研究人员意外地发现,持续性肥胖通过诱导 TREM2 切割和失活,显着损害了巨噬细胞依赖性脂质损伤肝细胞的清除。

“我们发现两种促炎细胞因子,TNF 和 IL-1β,在巨噬细胞中激活一种名为 ADAM17 的蛋白酶,后者又会切割并使 TREM2 失活。这会导致肝脏中载脂、垂死的肝细胞异常积累,从而导致慢性肝脏炎症以及随后的 NASH 发展,”Zhong 博士说,他是 Harold C. Simmons 综合癌症中心的成员,也是 UT Southwestern 德克萨斯州癌症研究学者癌症预防和研究所的成员。“我们认为阻断 TREM2 切割以恢复巨噬细胞去除脂质损伤肝细胞的能力具有治疗 NASH 的巨大潜力。”

此外,他们发现可溶性 TREM2 (sTREM2) 的裂解产物在携带 NASH 的小鼠和患者的循环中显着升高,可以作为 NASH 的非侵入性生物标志物。

钟实验室专注于了解慢性肝脏炎症形成的基本分子机制。“随着前所未有的肥胖流行,NASH 已成为一种主要的慢性肝病,影响了全球约 3%-5% 的人口,”德克萨斯大学西南生物医学科学研究生院基础科学部成员钟博士说。 .

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