印第安纳大学医学院的研究人员正在研究减少大脑免疫细胞中发现的基因变异如何降低迟发性阿尔茨海默病的风险。

该研究小组由放射学和影像科学助理教授 Adrian Oblak 博士和博士 Peter Bor-Chian Lin 领导。斯塔克神经科学研究所医学神经科学研究生项目的候选人，最近在阿尔茨海默氏症和痴呆症中发表了他们的发现。

他们将调查重点放在了 INPP5D 上，这是一种小胶质细胞特异性基因，已被证明会增加患迟发性阿尔茨海默病的风险。小胶质细胞是大脑的免疫细胞，有多种与神经变性相关的小胶质细胞基因。

Oblak 说，该团队之前的数据显示，阿尔茨海默病实验室模型中 INPP5D 水平升高导致斑块沉积增加。知道了这一点，他们旨在了解减少 INPP5D 的表达如何调节疾病的发病机制。

在实验室中使用模型，研究人员将该基因的表达减少了至少 50%(称为单倍体缺陷)，而不是完全敲除该基因的表达以模拟以 INPP5D 为靶点的药理学抑制剂的治疗作为治疗策略。

“INPP5D 缺乏会增加小胶质细胞中的淀粉样蛋白摄取和斑块参与，”Oblak 说。“此外，抑制该基因可调节小胶质细胞功能并减轻可能由 TREM2-SYK 信号通路激活介导的淀粉样蛋白病理。”

基因缺陷还导致了实验室模型中认知功能的保存。通过减少大脑中该基因的表达，它创造了一个神经毒性较小的环境并改善了小胶质细胞的运动——小胶质细胞是抵御病毒、有毒物质和受损神经元的第一道防线——以清除淀粉样蛋白沉积物和斑块。

“这些发现表明，减轻 INPP5D 的功能可以通过降低疾病风险和减轻淀粉样蛋白 β 诱导的发病机制的影响来产生保护性反应，”Lin 说。