根据空军医科大学 Rui Zhang 于3 月 7 日在开放获取期刊 PLOS Biology 上发表的一项新研究，减少关键信使 RNA 的甲基化可以促进巨噬细胞迁移到大脑中并改善小鼠模型中的阿尔茨海默病症状在中国陕西省西安市。该结果阐明了外周免疫细胞进入大脑的一种途径，并可能为治疗阿尔茨海默病提供新靶点。

阿尔茨海默氏病发展的推定触发因素是大脑中蛋白质性细胞外淀粉样蛋白斑块的积累。小鼠体内高水平的 amyloid-beta 会导致神经变性和认知症状，让人联想到人类阿尔茨海默病，减少 amyloid-beta 是开发新疗法的主要目标。

消除淀粉样蛋白-β 的一种潜在途径是血液来源的髓样细胞迁移到大脑中，并成熟为巨噬细胞，巨噬细胞与常驻的小胶质细胞一起可以消耗淀粉样蛋白-β。这种迁移是一种由多个相互作用的参与者控制的复杂现象，但一个可能重要的现象是骨髓细胞内信使 RNA 的甲基化。

最常见的 mRNA 甲基化类型称为 m6A，由酶 METTL3 执行，因此作者首先询问骨髓细胞中 METTL3 的缺乏是否对阿尔茨海默病小鼠模型的认知有任何影响。他们发现确实如此——接受治疗的小鼠在各种认知测试中表现更好，当它们阻止骨髓细胞迁移到大脑时，这种效果可以被抑制。

减少的 mRNA 甲基化如何促进骨髓细胞迁移?作者阐明了一种复杂的机制。通过分析 mRNA 表达模式和其他技术，他们表明 METTL3 的耗尽降低了一种关键的 m6A 阅读蛋白的活性，该蛋白识别 m6A 修饰的 mRNA 并促进它们翻译成蛋白质。这导致另一种蛋白质的减少，并抑制了另一种称为 ATAT1 的蛋白质的产生。ATAT1 的缺失减少了乙酰基与微管的结合，这种减少反过来促进了骨髓细胞向大脑的迁移，随后成熟为巨噬细胞，增加了淀粉样蛋白-β的清除，并改善了小鼠的认知能力。