RNA干扰是一种基因调节机制，其中特定基因的表达被内源性microRNA或小干扰RNA(siRNA)下调。尽管siRNA具有广泛的基因沉默治疗潜力，但其不稳定性是开发基于siRNA的药物的困难之一。为了提高其稳定性，大多数已开发的基于siRNA的药物的核苷酸或磷酸二酯键均经过化学修饰。但是，化学修饰不是稳定siRNA的理想策略，因为广泛的修饰可能会中断siRNA的基因沉默活性，并诱导细胞毒性。

siRNA由21-23个碱基的寡核苷酸双链体组成，并形成A型螺旋结构，其中主要凹槽具有高度负电势，因此可以与主要凹槽结合的阳离子分子有望稳定RNA双链体并保护其免于裂解在体液中。基于这一想法，东京理科大学的有机化学家最近合成了一种人工阳离子寡糖寡二氨基半乳糖4聚体(ODAGal4)，该寡聚体可以优先结合RNA双链体的主要凹槽以实现siRNA稳定化(Iwata，RI。等.Org。 。BIOMOL化学HTTPS：/ / 。DOI组织/ 10 1039 / c6ob02690g(2017))。

现在，东京都市医学科学研究所的Atsushi Irie和他的同事与东京科学大学的团队合作，开发了一种新的策略，该策略使用ODAGal4结合硫代磷酸酯修饰的RNA来稳定siRNA。在9月9日在线发表在《科学报告》上的研究中，研究人员证明ODAGal4可以在体外增强siRNA的生物学和热稳定性。

研究人员表明，ODAGal4具有稳定siRNA的几个独特特征。首先，ODAGal4可以提高各种siRNA的稳定性，而与核苷酸序列无关，因为ODAGal4与RNA双链体的磷酸二酯键结合，但不与核苷酸的核碱基结合。此外，重要的是，ODAGal4不会损害任何siRNA的基因沉默活性。ODAGal4的这一特征与已知化学修饰的特征形成鲜明对比，后者可能会中断siRNA的基因沉默活性。因此，ODAGal4具有稳定siRNA的巨大潜力，可广泛应用于各种基于siRNA的药物。

其次，通过对siRNA进行化学修饰进一步增强了ODAGal4对siRNA稳定的作用。尤其是，ODAGal4显着提高了具有硫代磷酸酯键的RNA的稳定性。siRNA稳定性的这种改进优于其他化学修饰(例如2'-O-甲基，锁定的核酸和2'-脱氧-2'-氟核苷酸)观察到的结果，表明ODAGal4与硫代磷酸酯修饰结合对于稳定的siRNA。

最后，ODAGal4的另一个显着特性是它对RNA双链体的结合特异性。ODAGal4结合A型RNA螺旋，但不结合B型DNA螺旋，也不结合单链RNA / DNA。尽管已经开发了由阳离子聚合物组成的各种基因递送系统来稳定核苷酸，但是并未设计聚合物的分子结构以特异性结合核苷酸。

聚合物与核苷酸的结合依赖于它们之间的离子相互作用，因此，由于聚合物与其他生物分子的非特异性结合，聚阳离子复合物易于诱导细胞毒性。与之形成鲜明对比的是，ODAGal4因其对RNA双链体的高亲和力受限制的结合而逃脱了引起细胞毒性的危险。

我们的目标是将ODAGal4应用于基于siRNA的药物。尽管我们应该研究体内实验来证实和扩大我们的发现，但我们强调，ODAGal4具有改善siRNA稳定性的巨大优势，并有可能在未来的应用中减少基于siRNA的药物的总剂量和给药频率。”