PennMedicine 艾布拉姆森癌症中心的研究人员表明，一种小分子抑制剂可以攻击难以靶向的致癌基因突变 KRAS，这种突变存在于近 30% 的人类肿瘤中，在胰腺癌的临床前模型中成功缩小了肿瘤或阻止了癌症的生长，表明该药物是临床试验的有力候选者。该研究今天发表在Cancer Discovery上。

“这项研究的结果与我们之前在胰腺癌中看到的任何结果形成鲜明对比，”共同通讯的资深作者 Ben Stanger 博士说，他是佩雷尔曼学院癌症研究的 Hanna Wise 教授。宾夕法尼亚大学医学博士和宾夕法尼亚胰腺癌研究中心主任。“即使在这种癌症类型的临床前研究模型中，过去十年内测试的大多数药物——包括新型免疫疗法——的影响也有限。”

胰腺癌患者的总体预后较差，五年生存率为 11%，且治疗选择有限。近 90% 的胰腺癌是由 KRAS 基因突变驱动的，KRAS 基因是癌症类型中最常见的致癌基因。去年，第一个针对 KRAS 的靶向治疗被批准用于具有 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌，但只有 2% 的胰腺癌表达这种类型的突变。大约 36% 的具有 KRAS 突变的胰腺癌是 KRAS G12D 突变体。

本研究中使用的小分子抑制剂 MRTX1133(由 Mirati Therapeutics 开发)专门针对 KRAS G12D，正如该公司上个月在Nature Medicine上首次报道的那样。宾夕法尼亚大学的研究现在表明，KRAS 抑制剂不仅直接靶向癌细胞，而且出乎意料地与免疫系统合作，对治疗产生持久的反应，这很重要，因为癌症最终会找到逃避大多数靶向治疗的方法。

“我们从 KRAS G12C 研究和其他靶向治疗研究中得知，耐药性将会发生，”Stanger 说。“甚至在我们进行临床试验之前，我们就在考虑如何组合药物以使肿瘤不会复发。我们的研究结果提供的证据表明免疫疗法可以与 KRAS G12D 抑制剂一起使用。”

研究人员能够评估 MRTX1133 对免疫系统的影响，因为研究中使用的模型类型允许肿瘤在植入健康小鼠后自发进化，从而可以辨别药物对周围肿瘤微环境的影响( TME)。

免疫活性 KPC 模型由 Penn Medicine 近 20 年前开发，是全球用于评估胰腺导管腺癌 (PDAC) 潜在疗法的金标准。PDAC 以具有特别密集的 TME 而闻名，这有助于抵抗治疗。

研究小组发现，该药物促使 TME 中的 T 细胞增加，从而提高了对 MRTX1133 的反应深度和持续时间。研究中观察到的所有完全缓解都伴随着 T 细胞介导的抗肿瘤免疫。在没有 T 细胞的小鼠中，MRTX1133 的作用是短暂的，肿瘤生长得更快。这些结果表明，MRTX1133 可以与免疫疗法相结合，以改善对治疗的长期反应并防止癌症复发。

“经过多年为胰腺癌患者寻找急需的新方法的工作，令人兴奋的是出现了一类新的药物，”共同通讯作者、医学博士、哲学博士、艾布拉姆森癌症中心主任罗伯特冯德海德说。中心和 Perelman 医学院的 John H. Glick Abramson 癌症中心教授，他们的实验室成员与 Stanger 实验室的成员在一个专注的合作团队中进行了这项研究。

“我们乐观地认为 KRAS G12D 抑制剂将很快进入临床试验。KRAS 正在投降，现在我们知道免疫系统可以看到它。”