西北医学研究发现，晚期前列腺肿瘤中升高的 PALI1 介导了两种主要的表观遗传沉默机制之间的串扰，这表明双重表观遗传抑制可能是一种有效的治疗策略，根据发表在Molecular Cell上的研究结果。

“我们发现 PALI1 在桥接和利用两种主要的表观遗传沉默机制以抑制基因和促进肿瘤方面的关键作用，强烈主张联合使用它们各自的药理学抑制剂，”血液学系医学教授 Jindan Yu 博士说。和肿瘤学和该研究的资深作者。

许多癌症的一个显着特征是由去分化引起的不受控制的生长，当分化的细胞忘记它们的身份并重新获得谱系可塑性时，就会发生这种情况。在之前的工作中，PALI1 已被确定为 Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) 的辅助蛋白，它通过沉默细胞分化所必需的基因来维持干细胞的多能性。

PRC2 的核心亚基是晚期前列腺癌中上调最强烈的基因之一。虽然目前已知几个 PRC2 基因在晚期前列腺癌中上调，但尚未完全了解新发现的 PRC2 辅助蛋白 PALI1 的作用。

在当前的研究中，研究人员使用共免疫沉淀和全基因组定位分析来鉴定转移性前列腺癌细胞中的新型蛋白质相互作用和细胞内蛋白质结合机制，并使用异种移植模型研究晚期前列腺癌肿瘤中的基因功能。

他们发现，不仅 PALI1 被上调，而且该蛋白还与 JARID2 蛋白竞争结合 PRC2，并直接与 G9A蛋白相互作用，从而驱动细胞增殖和侵袭。

值得注意的是，PALI1 桥接了 PRC2 和 G9A 蛋白之间的独特相互作用，这两种蛋白都在一组称为 G9A-PALI1-SUZ12 (GPS) 的基因的表观遗传沉默中发挥作用，这些基因参与细胞分化并在肿瘤发生过程中受到抑制。

“因此，PALI1 强烈抑制分化基因，诱导癌细胞干细胞并促进肿瘤生长，”于说，他也是西北大学生物化学和分子遗传学教授以及罗伯特 H. 卢里综合癌症中心的成员。

Yu 说，GPS 基因的丢失与不良的临床结果有关，使用互补抑制剂靶向 PRC2 和 G9A 可能具有治疗潜力。

“幸运的是，可以通过使用各自的抑制剂同时靶向 PRC2 和 G9A 来挽救 GPS，这种治疗方法可能会使大量晚期前列腺癌患者受益，”Yu 说。

展望未来，Yu 说她的团队旨在描述 PALI1 在前列腺癌和其他癌症类型中的其他关键功能，她说这些发现可以推动从工作台到床边的转化。

“我们的研究是第一个深入研究 PALI1 在癌症中的作用的研究。我们也是最早在人类环境中研究 PALI1 的研究之一，因为对 PALI1 的有限研究主要集中在小鼠胚胎干细胞上，”Yu 说。“我们开发了用于人类 PALI1基因和蛋白质的试剂，这将有助于研究 PALI1 在各种人类疾病中的作用。”